Размеры питонов колеблются от 0,5 до 10 м (сетчатый питон).

Окраска очень разнообразная: от более или менее одноцветной (бурого или буро-коричневого тонов) до довольно пёстрой — пятнистой, древесные виды (зёленый питон) могут быть зелёного цвета.
У питонов сохранились рудименты тазового пояса и задних конечностей. Рудименты задних конечностей снаружи довольно хорошо заметны в виде коготков по бокам анального отверстия — так называемых анальных шпор. Отличительная черта питонов — два лёгких, как у человека, в то время как у большинства других змей нет левого лёгкого, а правое расширено и вытянуто в длину.
Имеются надглазничная кость и зубы на предчелюстных костях, которые отсутствуют у удавов. Ещё одним признаком, отличающим питона от удава, являются рудиментарные кости в гемипенисах питонов. Наличие этих костей затрудняет втягивание гемипенисов, в результате чего у питона между рудиментами задних конечностей часто просматриваются не полностью убранные гемипенисы. Эти кости самцы используют во время ухаживания, потирая ими о самку.